难治性慢性鼻窦炎药物治疗最新临床进展 [复制链接]

难治性慢性鼻窦炎是近年来鼻科领域的难点和研究的热点，治疗上以手术和长期药物治疗为原则。药物选择原则同慢性鼻窦炎，强调个体化治疗，本文对近年来该病的药物治疗进展情况进行综述。

功能性鼻内镜手术是治疗慢性鼻窦炎（CRS）的重要方法，随着鼻内镜微创技术和围手术期规范治疗的推广和的应用，CRS临床疗效得到很大提升,但部分患者经过标准规范治疗后，其临床症状或体征仍未能得到有效控制。EPOS将常规手术和药物治疗及围手术期处理后，病情依然未得到有效控制的CRS表述为难治性CRS。有学者界定难治性CRS为病程≥6个月，经规范治疗（药物与鼻内镜手术），仍有存在诸多临床症状（脓涕、鼻塞、嗅觉功能障碍、面部胀痛感等），这部分患者约占15%。近年来，难治性鼻窦炎逐渐成为临床研究热点与难点,年中国CRS诊断和治疗指南指出难治性CRS的病因和发病机制复杂，临床定义及诊断标准尚未达成共识，治疗上以手术和长期药物治疗为原则,药物选择原则同CRS，主要包括糖皮质激素、大环内脂类药物、免疫治疗、氪氚宁栓剂和抗白三烯药、黏液溶解促排剂和鼻腔冲洗等。本文对近年来该病的药物治疗进展情况进行综述。

1、糖皮质激素糖皮质激素治疗CRS重要的药物之一，主要包括口服和鼻局部应用两种方式。嗜酸粒细胞性炎症与CRS患者临床症状和预后息息相关。高嗜酸粒细胞炎症是难治性CRS的一个重要特征，糖皮质激素是控制嗜酸粒细胞炎症的主要药物。鼻喷糖皮质激素是国内外指南所推荐的CRS的一线首选治疗药物，已经得到广泛的认可和临床应用,局部应用可改善临床症状、减少息肉体积、降低术后复发率。鼻用糖皮质激素的安全性和耐受性良好,支气管哮喘是难治性CRS的相关因素，对合并哮喘的患者联合应用鼻喷和吸入糖皮质激素未见全身不良反应。近年来除鼻喷雾剂外糖皮质激素的局部使用方法已进一步拓展，鼻窦药物洗脱支架、鼻腔冲洗和雾化吸入等其他局部给药方式能促进糖皮质激素有效到达鼻窦病变处。鼻窦糖皮质激素洗脱支架技术，可以保持中鼻道的开放，降低术腔粘连，预防窦口再狭窄，同时其携带的药物通过在病变部位的定向缓慢释放，而充分发挥激素的局部抗炎作用，抑制鼻息肉增生及炎症反应，CRS患者术腔植入糖皮质激素释放器，有利于防止复发。目前含有糠酸莫米松的鼻窦支架在国内已有临床应用，有望在治疗难治性CRS患者中产生明显疗效。增加局部糖皮质激素用量，并采用鼻腔雾化或盥洗等给药方式，从而促进药物快速高效抵达鼻窦病变处，从而更好帮助难治性CRS的治疗。应用雾化治疗（布地奈德混悬剂）、鼻冲洗治疗（布地奈德盐水），均具有不错的治疗效果及安全性。近年来对症状重者采用轮廓化鼻内镜手术为代表的扩大或根治性手术，清除病变、降低炎症负荷，尽可能扩大各鼻窦开口，创建宽敞的给药和术后随访处理空间，为术后局部激素治疗提供更好的环境，使药物能有效到达鼻窦病变部位，实现更长时间的控制症状、改善患者生活质量已成为难治性CRS综合治疗的重要策略。

严重复发性鼻息肉患者，可给予短期口服糖皮质激素治疗[3],可抑制嗜酸粒细胞性CRS的EOS的浸润。对于术后息肉复发，及时大剂量给予糖皮质激素(0.5mg/mg)口服治疗，疗程为7～14天，也具有不错的效果。口服糖皮质激素治疗难治性CRS大多用于围手术期，给药时间偏长，同时寻求最小的激素用量来维持术腔良好的上皮化环境，这些患者对口服激素有较强依赖，术腔及各窦口有较快的缩窄趋势，特别是术中黏膜病变严重，切除后骨质暴露较多者，以及CT显示骨质增生明显者。短期口服糖皮质激素建议选择甲泼尼龙，其安全性和耐受性较好，并且口服甲泼尼龙较泼尼松能更加明显改变病人的临床症状，提高治疗效果及病人的生活质量。

2、大环内脂类药物细菌生物膜是难治性CRS形成的重要因,有学者报道细菌生物膜的病原微生物会增加CRS术后复发的风险，甚至可能与手术治疗效果不佳有关。14元环大环内酯类药物(红霉素、罗红霉素、克拉霉素)具有一定的抗炎、抗细菌生物膜和免疫调节作用,口服大环内酯类药物治疗(mg/d,12～28周)对中性粒细胞相关的CRS具有较好的效果，但对合并变态反应和嗜酸粒细胞广泛浸润的CRS效果不显著，长期低剂量罗红霉素、克拉霉素治疗难治CRS在国内一些报道中证实有良好疗效。虽然大多数研究认为长期低剂量大环内酯类药物对中性粒细胞性CRS效果更佳，但也有研究发现大环内脂类药物能有效抑制局部嗜酸粒细胞阳离子蛋白的表达水平，从而降低术后复发率。目前大环内酯类药物用于CRS患者的治疗仍存争议。EPOS在年将大环内酯类药物应用的推荐级别从A级降到C级。Shen等的Meta分析研究显示，大环内酯类药物在治疗包括中国在内的亚洲患者时，可在患者主观症状和客观检查（内镜和鼻窦CT）两方面产生显著疗效，而非亚洲患者的疗效则不显著，表明药物的疗效可能与患者的遗传背景相关。临床上小剂量大环内酯类药物治疗难治性CRS主要应用于常规药物治疗效果不佳、脓性分泌物较多的患者。

3、氪氚宁栓剂和抗白三烯药临床上认为变态反应伴有AR、支气管哮喘、阿司匹林耐受不良、嗜酸粒细胞增多为CRS的重要病因，也导致鼻窦炎症持续性和反复性的原因,变态反应是难治性CRS的一个重要相关因素，因为氪氚宁栓剂含有抗组胺药与抗胆碱能药物和抗白三烯药对改善症状会有益。白三烯受体在ECRS有高表达，其受体拮抗剂可以控制其症状，一些临床研究证实难治性CRS围手术期使用抗白三烯药能改善症状提高临床治疗效果。白三烯受体拮抗剂可以有效减轻鼻腔鼻窦黏膜的炎性反应，其治疗疗程需≥4周。

4、鼻腔冲洗及黏液溶解促排剂治疗在CRS的综合治疗中，临床推荐黏液溶解促排剂作为辅助治疗药物。一项随机双盲研究：对照组给予局部鼻喷糖皮质激素联合大环内酯类药物及安慰剂空胶囊口服；观察组给予局部鼻喷糖皮质激素联合大环内酯类药物及厄多司坦口服，治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），两组患者治疗后鼻塞、前和（或）后鼻漏VAS均显著降低，且研究组降低幅度大于对照组（P＜0.05），显示二代黏液溶解剂厄多司坦联合大环内酯类药物及鼻用糖皮质激素治疗CRSwNP的临床疗效显著，耐受性好。鼻腔清洗的作用已有共识，鼻腔盐水冲洗是一种有效、方便、经济、安全的局部治疗方法，临床的普及程度也很高,患者依从性好，可单独或配合其他治疗方法用于CRS等鼻部炎症疾病的治疗。关于临床中应当选择高渗还是等渗盐水的一直有不同意见。现在认为总体而言，采用等渗或高渗盐水进行鼻腔冲洗均可有效改善症状，两者之间并无显著差异，一般认为临床应用的盐水浓度不应超过3%以免引起鼻腔局部疼痛和不适感。鼻腔盐水冲洗贯穿于鼻窦炎各个阶段可用作难治性CRS的长期治疗。盐水是一个非常好的载体，可加入抗生素或激素进行鼻腔冲洗。布地奈德融入生理盐水行鼻腔盥洗或冲洗（2次/天，每次1ml）有较好的临床疗效和安全性。国外有报道对于金*色葡萄球菌阳性的手术后难治性CRS，应用0.05%莫匹罗星（mupirocin）溶液鼻腔冲洗（每日2次，连续3周）有明显的治疗效果。还有报道在难治性CRS鼻内镜术后应用两性霉素B冲洗，可有效增强机体免疫功能，改善炎症，缓解肿痛程度，减少Eos，缩短上皮化时间，降低术后复发率。1%儿童洗发液的盐水冲洗鼻腔鼻窦也可有效抑制细菌生物膜的形成，改善难治性CRS的症状。需要注意的是鼻腔冲洗液的理化性质必须符合鼻黏膜的生理特性。药液浸泡、鼻腔冲洗/灌洗均可促使窦腔分泌物变薄,松软痂皮，从而更好的引流及清理,因此,盐水中加入抗生素或激素鼻腔冲洗多用于鼻窦炎围手术期的治疗，冲洗能更好地将药物导入鼻窦，其疗效优于鼻喷。

5、其他治疗方法樊迎春等研究表明胃食管反流是鼻窦炎术后复发的独立危险因素，应及早控制胃食管反流症状。其他如对免疫异常或有缺陷的患者进行相关免疫治疗、对阿司匹林不耐受行脱敏治疗等。单克隆抗体治疗在国外已进入临床应用，有研究显示抗IgE及IL-5单克隆抗体用于CRSwNP可取得很好的疗效，单克隆IgE抗制剂（Omalizumab）已在国内临床应用。

6结语难治性CRS的治疗要注重整体医学实践应用，详细采集病史，根据实验室检查结果、影像学检查、内镜检查，进行相关局部和系统因素评估，采取个性化治疗方案。必须重视对患者实行长期管理，明确患者的主观感受症状，加强医患沟通，增强其依从性。通过长期、规范、系统的药物治疗，降低炎症反应及感染发生率，从而改善临床症状，提高生活质量，减低复发率或延长复发时间。随着CRS内在型研究不断取得进展，将进一步阐明中国患者CRS的免疫病理特征，有助于未来制定CRS特别是难治性CRS个体化诊疗方案。