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晚期转移性鼻咽癌综合治疗SBRT手术 [复制链接]

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鼻咽癌(NPC)是发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤,是我国最常见的头颈部肿瘤。研究发现PD-1基因的激活可能与经典类型的程序性细胞死亡有关,PD-L1作为PD-1的配体,可通过诱导IL-10的分泌来促使活化的T细胞凋亡。PD-L1在89%~95%的鼻咽癌中表达,使得免疫治疗在鼻咽癌中的应用有了重要的依据。近期,替雷利珠单抗联合化疗治疗复发或转移性鼻咽癌的RATIONALE研究公布了阳性的中期分析结果,在无进展生存期中取得了具有统计学意义的改善,为鼻咽癌患者提供了新的治疗选择。本期将分享一例初诊时为Ⅲ期的鼻咽癌病例,患者经过根治性放化疗后出现多次异时性寡转移,经过化疗联合介入、手术及SBRT治疗后出现肿瘤广泛进展,后经化疗联合替雷利珠单抗治疗4周期后获疗效PR,序贯替雷利珠单抗单药维持治疗获得了超15个月的无进展生存,总生存时间超过4年。

(病例点评专家:陈伟霖教授;病例分享专家:李艺江教授)

点评专家致敬白衣天使

陈伟霖教授

福建医医院肿瘤放疗科副主任医师

漳州卫生职业学院兼职副教授

中国肿瘤放射治疗联盟(CRTOG)执行委员会委员、肺癌工作委员会委员、第一届放射免疫工作委员会福建分会委员

福建省抗癌协会第一届肿瘤免疫治疗专业委员会委员

福建省医师协会第一届放射治疗医师分会委员

福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会常务理事、小细胞肺癌学组常委

福建省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员

福建省抗癌协会放射肿瘤学专业委员会青年委员

福建省医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员

漳州市抗癌协会放射肿瘤学专业委员会常委

病例分享

李艺江医师

福建医医院肿瘤放疗科

主治医师

擅长食管癌、肺癌的诊疗,曾进修于中医院,发表论文数篇

临床病例01基本情况

一般资料:患者中年男性,44岁,于年10月4日就诊。

主诉:发现右颈无痛性肿物20天。

既往史、个人史及家族史:无特殊。

查体:右上颈Ⅱ、Ⅲ区触及多个融合淋巴结,大小2.0cm×1.5cm×1.5cm,质硬,活动受限,鼻咽右侧壁见结节状肿物,右侧咽隐窝变浅,颅神经检查无异常。

ECOGPS评分:0分。

鼻咽MRI:鼻咽恶性肿瘤并右侧颈深部多发淋巴结转移,如图1所示。

图1:治疗基线鼻咽MRI

鼻咽活检病理:非角化型未分化性癌。免疫组化结果显示:CKpan(+),Ki-67(+30%),原位杂交结果显示:EBER(+)。

骨ECT、肝脏MRI、胸部CT:未见明显肿瘤转移征象。

02临床诊断

1.鼻咽非角化型未分化性癌,双上颈淋巴结转移,T2N2M0Ⅲ期

03治疗经过及疗效评价

第一阶段:诱导化疗后同步根治性同步放化疗

治疗方案:患者先后于年10月15日、年11月6日、年11月27日接受DPF方案(多西他赛mgd1,顺铂40mgd1-3,5-F5.5gciv持续小时,Q3W)诱导化疗,共3周期,疗效评价为部分缓解(PR)。

患者于年12月28至年2月14日期间接受调强放射治疗,靶区定义GTVnx:鼻咽原发灶,GTVnd:右颈Ⅱ区、左颈Ⅱ区转移淋巴结,CTV1为GTVnx外扩5-10mm+整个鼻咽腔粘膜及粘膜下5mm,CTV2:涵盖CTV1并包括鼻腔后部、上颌窦后部、翼腭窝、部分筛窦、部分颈椎和斜坡及双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb区颈部淋巴结引流区,PGTVnx为GTVnx外扩3mm,PGTVnd为GTVnd外扩5mm,PTV1为CTV1外扩3mm,PTV2为CTV2外扩5mm(向后临近脑干处外放3mm)。处方剂量:PGTVnxDT70Gy/33F,PGTVndDT66Gy/33F,PTV1DT60Gy/33F,PTV2DT56Gy/33F。放疗期间同步每周顺铂46mg(25mg/m2)化疗6次(末次用药时间年2月10日)。患者治疗期间曾出现2级急性放射性咽炎及放射性皮炎,对症治疗后改善,余无特殊。

第二阶段:GP化疗联合介入栓塞、手术

病情变化:患者于放化疗后3个月复查肝脏增强MRI(年5月16日)提示:1.鼻咽癌放化疗后,右咽隐窝粘膜稍僵硬、增厚同前相仿;右侧颈深部多发肿大淋巴结较前明显缩小,左侧颈深部、颏下及双侧下颌三角区多发淋巴结部分较前缩小;2.肝Ⅴ、Ⅷ段新增异常信号影,较大者大小约7.5mm×6.2mm,考虑转移瘤。如图2所示。

图2:放化疗3月后肝脏增强MRI(年5月16日)

临床诊断:鼻咽非角化型未分化性癌双上颈淋巴结转移化放疗后肝转移rT2N2M1ⅣB期。

治疗方案:患者于年5月27至年7月29日期间接受GP方案(吉西他滨1.7gd1.8,奈达铂mgd1;Q3W)一线化疗4周期。3周期治疗后(年7月15日)复查肝脏增强MRI示:原肝Ⅴ、Ⅷ段异常斑片影较前明显缩小,如图3所示。疗效评价PR。

图3:GP方案3周期后肝脏增强MRI(年7月15日)

患者于年8月3日在局麻下行“肝动脉化疗栓塞术”。介入治疗1个月后(年9月)肝脏MRI:肝Ⅴ、Ⅷ段仍见强化病灶,较大者位于Ⅴ段,约4.1mm×5.2mm。年12月20日肝脏增强MRI提示:原肝Ⅴ、Ⅷ段异常斑片影较前增大,较大者位于Ⅴ段,约26mm×18mm,肝Ⅶ段新增一可疑环形强化影,大小约4mm×3mm。如图4所示。

图4:肝动脉化疗栓塞4个月后肝脏增强MRI(年12月20日)

年1月5日全麻下行“腹腔镜下肝病损切除术(右肝多发转移癌)+腹腔化疗粒子置入术+腹腔镜下腹腔粘连松解术”。术后病理:肝Ⅴ/Ⅵ段、Ⅷ段转移癌,符合转移性鼻咽非角化型未分化癌,灶性肿瘤坏死,肿物大小为2cm×1.8cm×1.5cm及2.5cm×2.2cm×1.5cm,肿物累及肝被膜及切缘。门诊定期随访,每3个月复查肝脏MRI。年8月7日肝脏MRI提示:肝Ⅴ段下缘被膜下新增异常信号结节,大小约7mm×6mm。总体疗效评价SD。

第三阶段:SBRT+手术治疗

病情变化:患者年11月19日肝脏增强MRI提示:肝Ⅶ段环形强化影大致同前,肝Ⅴ段下缘被膜下结节增大,大小约11mm×7.5mm。肝原肝Ⅴ/Ⅵ段及Ⅷ段异常斑片影大致同前。如图5所示。

图5:肝脏增强MRI(年11月19日)

治疗方案:患者于年12月20日至年12月25日行肝Ⅶ段转移瘤SBRT,靶区定义:GTV为CT及MRI融合后所显示肝右叶Ⅶ段转移瘤;PTV对应于GTV外扩0.5cm,处方剂量:PTV给予12.5Gy×4次。肝Ⅴ段结节紧贴小肠,建议手术治疗,因患者对手术有顾虑,予密切观察定期复查。年6月17日肝脏MRI提示:肝Ⅴ段下缘被膜异常信号结节较前增大(15mm×11mm):考虑转移瘤。如图6所示。于年7年10日在全麻下行“腹腔镜下肝病损切除术(右肝肿瘤)”,术后病理:肝组织中见低分化癌浸润、伴间质大量淋巴细胞浸润,结合既往病史,考虑鼻咽癌转移。

图6:SBRT治疗后肝脏增强MRI(年6月17日)

第四阶段:化疗联合免疫治疗,序贯免疫单药治疗

病情变化:年2月27日复查肝脏增强MRI示:肝实质新增多发大小不等结节:考虑转移瘤;肝门区及腹膜后淋巴结,较前增多、增大,部分与胰头边界不清:考虑恶性肿瘤,转移可能;心脏右旁软组织较前增大,转移瘤。如图7所示。胸部增强CT:纵隔内食管床旁多发结节:转移淋巴结;右心房右旁占位:考虑转移瘤,病灶紧贴下腔静脉。

图7:肝病灶切除后肝脏增强MRI(年2月27日)

临床诊断:鼻咽非角化型未分化性癌,多程治疗后肝、纵隔淋巴结、腹腔腹膜后淋巴结、右心房右旁淋巴结转移rT2N2M1ⅣB期。

治疗方案:患者自年3月16日至年5月28日予GP方案联合免疫治疗4周期,方案为吉西他滨1.8gd1d8、奈达铂mgd1,替雷利珠单抗mgd1Q3w。4周期后疗效评价:PR。肝脏增强MRI见病灶缩小,如图8所示。

图8:4周期化疗联合免疫治疗后肝脏增强MRI

患者自年6月18日开始接受免疫单药维持治疗,方案为替雷利珠单抗mgd1Q3w,共17周期,末次用药年5月19日。目前总体疗效评价近CR。如图9所示。

图9:免疫单药维持治疗期间肝脏增强MRI

第四阶段治疗期间安全性评价:患者治疗期间曾出现乏力、双下肢粘液水肿、躯干部及四肢皮肤瘙痒、皮肤散在斑丘疹,甲状腺功能检查提示甲状腺功能减退,考虑合并甲状腺功能减退G2级、免疫相关性皮炎G1级,予补充甲状腺激素、抗组胺药物及外用氢化可的松乳膏治疗后,瘙痒、乏力、皮疹及双下肢水肿好转。

表1甲状腺激素水平监测

04病例总结

本例鼻咽癌患者初诊时为T2N2M0Ⅲ期,3周期DPF方案诱导化疗后进行标准的根治性同步放化疗。3个月后出现肝脏寡转移,一线GP方案化疗4周期,联合介入栓塞、手术后CR。10个月后再次出现肝脏寡转移(肝Ⅶ段、Ⅴ段),肝Ⅶ段转移灶SBRT后7个月再次出现肝Ⅴ段转移灶局部进展,予手术切除。术后8个月出现肿瘤再次进展,肝、纵隔、腹腔淋巴结多发转移,二线采用GP方案化疗联合替雷利珠单抗4周期,序贯替雷利珠单抗单药维持治疗17周期,疗效评价近CR。在免疫治疗期间患者耐受性良好,出现2级甲状腺功能减退及1级免疫相关性皮炎,甲状腺激素替代治疗及对症处理后好转。考虑该患者治疗疗效及安全耐受性良好,在接受免疫治疗满1年后,与患者充分沟通后,继续行第2年的免疫治疗。截至发稿时,患者仍持续接受免疫治疗并在密切随访之中,PS评分0分,保持正常的工作生活状态。

病例点评

鼻咽癌(NPC)起源于鼻咽的上皮细胞,最常见于咽隐窝。年中国新增NPC患者数超6万例,占全球新发病例的46.9%。鼻咽癌有独特的地域特点和性别特点,我国华南地区、东南亚和北非等区域为高发地区,男性与女性患者的比例为2.4-2.8:1。尽管NPC对中国南方和其他疾病流行地区的公共卫生造成了沉重负担,但对NPC的病因和预防相对较少。鼻咽癌的主要风险因素是遗传易感性、Epstein-Barr病毒(EBV)感染和食用腌制食物。

鼻咽癌治疗现状总体比较乐观,预后较好,5年生存率可达86%以上,是恶性实体肿瘤中预后较好的类型之一。目前的主要治疗手段是同步放化疗,手术和其他治疗属于辅助性治疗。近几年来,随着放射治疗技术的进步,鼻咽癌的局部控制得到了明显的提高,特别是新型放射治疗技术和设备改进后,局部控制率可以达到90%,大部分治疗失败的患者是由于远处转移,还有一部分是初始诊断即为晚期,这一部分患者是我们面临的一个主要挑战。远处转移的患者预后较差,大部分患者的中位总生存期(OS)为20个月左右,疾病的缓解期更短。鼻咽癌对化疗敏感,但是一旦停药就会复发,一线治疗的缓解持续时间为5个月左右,晚期转移性鼻咽癌亟需更有效的治疗方法。

近年来,T细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂等多种肿瘤免疫治疗新方案的提出,为肿瘤的治疗提供了新思路。其中,免疫检查点抑制剂中程序性细胞死亡受体1(programmedcelldeathprotein-1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmedcelldeath1-ligand,PD-L1)单抗因具有明显的抗肿瘤作用而受到广泛

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